Cytheris annonce la publication dans Cell d’une étude pré-clinique

Cytheris annonce la publication dans Cell d’une étude pré-clinique montrant par quels mécanismes, l’Interleukine-7 contrôle les infections virales chroniques et en limite les conséquences pathologiques

Cette étude donne un aperçu des voies d’inhibition mises en œuvre pour bloquer la réponse immunitaire dans les infections virales chroniques et élucide divers effets de l’IL-7 qui sont importants pour son usage thérapeutique dans des maladies virales comme le VIH ou les hépatites

Paris (France) – le 22 février 2011 - Cytheris SA, société biopharmaceutique spécialisée dans l’immuno-modulation, annonce aujourd’hui la publication de données qui montrent que l’IL-7 est capable de neutraliser les facteurs qui limitent la mise en place d’une réponse immunitaire efficace lors des virémies chroniques massives observées dans l’infection par le VIH ou les hépatites virales chroniques. Les résultats de cette étude suggèrent également que dans le contexte d’une charge virale réduite, telle qu'obtenue par les traitements actuellement disponibles pour les infections virales chroniques, l’IL-7 pourrait être utilisée pour produire des lymphocytes T spécifiques, augmenter leur nombre et promouvoir par ce biais une réponse antivirale large et durable.

L’article intitulé « IL-7 Engages Multiple Mechanisms to Overcome Chronic Viral Infection and Limit Organ Pathology » est publié dans le dernier numéro de Cell, Vol. 144, No. 4:601-613 . (Marc Pellegrini, Thomas Calzascia, Jesse G. Toe, Simon P. Preston, Amy E. Lin, Alisha R. Elford, Arda Shahinian, Philipp A. Lang, Karl S. Lang, Michel Morre, Brigitte Assouline, Katharina Lahl, Tim Sparwasser, Thomas F. Tedder, Ji-hye Paik, Ronald A. DePinho, Sameh Basta, Pamela S. Ohashi, et Tak W. Mak).

« Les données générées par cette étude donnent un aperçu des voies d’inhibition qui bloquent la réponse immunitaire dans les infections chroniques comme le VIH, le VHC et le VHB », indique Marc Pellegrini, PhD, Chef de Laboratoire, Division Infection et Immunité, du Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Melbourne (Australie), et premier auteur de l’étude. « L'élucidation des mécanismes moléculaires permettant à l’IL-7 de dépasser les effets d’inhibition immunitaire d'une charge virale massive et de promouvoir l'expansion des lymphocytes T naïfs et effecteurs, a des conséquences majeures pour notre compréhension des virémies chroniques et du potentiel thérapeutique de l’IL-7. »

L’étude a porté sur le modèle murin de l’infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), un système in vivo bien défini permettant d'étudier les réponses des lymphocytes T cytotoxiques protecteurs contre le clone-13 du LCMV. Il est important de noter que ce modèle d'infection chronique à forte réplication virale chez la souris, se rapproche des trois infections virales humaines les plus courantes, le VIH, le VHC et le VHB par le niveau élevé de la virémie. L’infection par le clone-13 s'est révélé un outil puissant pour caractériser la réponse immunitaire dysfonctionnelle associée à la virémie chronique, et de nombreux parallèles avec ces trois infections très répandues ont été décrits dans la littérature. Dans ce contexte, l’étude permet de comprendre plusieurs mécanismes moléculaires grâce auxquels l’IL-7 est capable de vaincre les effets inhibiteurs d’une charge virale massive sur la réponse immune.

Dans leur note éditoriale d'accompagnement intitulée « IL-7 Knocks the Socs Off Chronic Viral Infection » (Cell, Vol. 144, No. 4: 467-468), Ian A. Parish et Susan M. Kaech du Howard Hughes Medical Institute et de l'école de médecine de l'université de Yale, soulignent comment le traitement IL-7 en abaissant les niveaux d’un suppresseur critique de la signalisation des cytokines, la protéine Socs3, permet une augmentation importante des lymphocytes T naïfs et effecteurs. En outre, l’IL-7 a permis d’améliorer la production thymique, ce qui augmente le réservoir de lymphocytes T naïfs, y compris des lymphocytes T non spécifiques au LCMV.

Bien que dans l’étude, l’IL-7 ait été utilisée seule pour réduire la charge virale, les résultats suggèrent que le traitement par l'IL-7 peut être un adjuvant utile aux traitements antiviraux dans les infections chroniques au VIH, au VHC et au VHB. La thérapie antirétrovirale arrive à réduire la charge virale à un niveau indétectable dans l’infection au VIH. On constate le même effet pour les nouveaux antiviraux en phase avancée de développement contre le VHC et pour ceux qui sont déjà sur le marché pour le traitement de l'hépatite B. Dans le contexte d’une charge virale fortement réduite, les lymphocytes T deviennent plus réceptifs à l’IL-7 par restauration du récepteur à l’IL-7 (IL-7R) ce qui permet ensuite leur récupération fonctionnelle. Suite à cette baisse de la charge virale, la thérapie par IL-7 peut être utilisée pour produire et augmenter le nombre de lymphocytes T spécifiques et pour promouvoir une réponse antivirale immunitaire générale et durable. L’étude suggère en outre que l’IL-7 par production secondaire d’IL-22 génère des effets cytoprotecteurs secondaires bénéfiques pour le traitement des hépatites C.

« Les études pré-cliniques comme celle qui est rapportée ici, combinant un modèle animal sévère ciblant des critères d’évaluation clinique "durs" et élucidant de façon précise des mécanismes immunitaires qui soutiennent l’effet thérapeutique, ont une grande valeur prospective », souligne Michel Morre, le PDG de Cytheris. « En choisissant le modèle d’infection chronique au clone-13 du LCMV, avec une charge virale indétectable et en détaillant les mécanismes antiviraux déclenchés par l’IL-7, cette étude préclinique apporte un nouvel éclairage sur la façon dont l’activité de l’IL-7 participe au traitement efficace de maladies virales chroniques. Au niveau clinique, nous identifions progressivement toute une série d’effets immunitaires identiques qui soutiennent l’activité antivirale de l’IL-7. Nous sommes également en train d’accumuler des preuves cliniques définitives de cette activité contre le CMV, l’EBV, le virus JC et maintenant, contre le VHC chez des patients résistants au traitement standard (PEG-interféron+ ribavirine). »

A propos de l’étude :
Dans l'optique d'éradiquer les infections virales chroniques, on se focalise beaucoup sur la modulation des réponses immunes. Cette approche est particulièrement pertinente dans les hépatites chroniques au VHC et au VHB, dans lesquelles le système immunitaire n'arrive pas à éradiquer le virus et finit par permettre une réplication virale incontrôlée. Toute tentative rationnelle d’augmenter l’immunité passe par le décryptage des mécanismes qui permettent de contrôler la réponse immunitaire dans des cas de réplication virale importante là où l'expression des antigènes est massive. Toutefois dans le cas spécifique de l'infection par le VIH, il faut souligner que si le renforcement des réponses immunes contre les cellules infectées est susceptible d'améliorer le contrôle viral, il est peu probable que cela suffise à éliminer le réservoir viral - un élément critique pour atteindre la guérison de cette maladie virale complexe.

Pour concevoir des thérapies contre les infections virales chroniques, il est essentiel de déterminer les facteurs qui bloquent la réponse immune aux virus persistants. Les souris infectées par le clone-13 du LCMV ont une virémie persistante avec des charges virales élevées, corrélées à une réponse immunitaire dysfonctionnelle. L’Interleukine-7, une cytokine critique pour le développement et l’homéostasie du système immunitaire, a été utilisée dans cette étude pour promouvoir les réponses contre le clone-13 du LCMV, ce qui permet ainsi une meilleure compréhension des voies inhibitrices sous-tendant la réponse antivirale.

Au plan mécanique, l’IL-7 a abaissé un important suppresseur de la signalisation des cytokines, la protéine Socs3, aboutissant à une augmentation de la production de cytokines, du nombre et de la fonctionnalité des lymphocytes T effecteurs, et à une éradication virale. L’IL-7 a amélioré la production thymique, augmentant ainsi les lymphocytes T naïfs, y compris les lymphocytes T non spécifiques du LCMV. En outre, l’IL-7 a favorisé la production d’IL-22 cytoprotectrice, bloquant ainsi la formation de lésions hépatiques. Les effets engendrés par l’IL-7 étaient liés à l’IL-6 endogène. Ces caractéristiques de l’IL-7 ont d'importantes implications pour son utilisation thérapeutique dans le traitement de maladies virales chroniques et suggèrent qu’on pourrait obtenir un résultat encore meilleur en appliquant l'IL-7 après avoir massivement réduit la charge virale par des traitements antiviraux spécifiques.

A propos de l'équipe de recherche :
L’étude conduite au Campbell Family Cancer Research Institute, à l'institut du cancer de l'Ontario (Canada) par les Dr. Marc Pellegrini et Thomas Calzascia était supervisée par les Dr. Tak W. Mak et Pamela S. Ohashi. L’équipe comprend des chercheurs issus de nombreuses institutions, et notamment : The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Melbourne (Australie) ; Laboratory of Immunology and Vascular Biology, Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, Stanford (Etats-Unis) ; Institute for Infection Immunology, TWINCORE, Centre for Experimental and Clinical Infection Research, Hanovre (Allemagne) ; Department of Immunology, Duke University Medical Center, Durham (Etats-Unis) ; Belfer Institute for Applied Cancer Science, Department of Medical Oncology, Department of Medicine and Department of Genetics, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston (Etats-Unis) et le Department of Microbiology and Immunology, Queen’s University, Kingston (Canada).

A propos de l’Interleukine-7 (CYT107) :
L’Interleukine-7 recombinante humaine (r-hIL-7) est un immuno-modulateur critique pour la reconstitution et l’amélioration des taux de lymphocytes T. En tant que facteur de croissance et cytokine sécrétée par la moelle ou les cellules stromales thymiques et autres cellules épithéliales, l’IL-7 a un effet stimulant important et parfois non-redondant sur le développement des lymphocytes T, sur la thymopoïèse et, en aval du thymus, sur l’homéostase des cellules T périphériques.

Des essais cliniques conduits sur plus de 160 patients en Europe, en Amérique du Nord, en Afrique du Sud et à Taiwan ont permis de démontrer le potentiel de l’IL-7 pour augmenter et protéger les lymphocytes T CD4+ et CD8+. Cytheris mène actuellement plusieurs essais cliniques internationaux de l’IL-7 dans le VIH, le VHC, le VHB, le cancer et après une greffe de moelle osseuse. D’autres essais portent sur la lymphocytopénie CD4 idiopathique (essai financé par le NIAID/NIH) et sur la vaccination tumorale chez des enfants avec des tumeurs de la famille du sarcome d’Ewing ou des tumeurs génétiques similaires (essai parrainé par le NCI/NIH). Enfin, l’essai EraMune 01, sponsorisé par ORVACS (une organisation internationale qui vise le VIH, financée par la fondation Bettencourt Schueller) implique plusieurs institutions publiques et sociétés privées et vise à attaquer le réservoir viral du VIH.

A propos de Cytheris 
Cytheris est une société biopharmaceutique française centrée sur la recherche et le développement de molécules innovantes, pivots de l’immuno-modulation. Ces médicaments visent à reconstituer et renforcer l’activité du système immunitaire de patients atteints de cancer, d’infections virales ou bactériennes chroniques (comme le VIH, l’hépatite B ou C) ou ayant subi des traitements lymphopéniants (ex. greffe de moelle ou de cellules hématopoïétiques, ou après une radiothérapie ou une chimiothérapie.)
Fondée en 1999, la société est basée à Issy-les-Moulineaux (Paris, France) et possède une filiale à Rockville (MD, Etats-Unis).

Contact media et analystes :
Andrew Lloyd & Associates
Andrew Lloyd – Juliette dos Santos
allo@ala.com - juliette@ala.com

 

Source : LA GAZETTE DU LABORATOIRE

Partagez sur les réseaux sociaux

Catégories

Autres publications pouvant vous intéresser :

Commentaires :