Cytheris annonce les résultats d’un essai de Phase IIa
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Cytheris annonce les résultats d’un essai de Phase IIa montrant que l’Interleukine-7 recombinante (CYT107) accroît le nombre de lymphocytes T CD4 dans la muqueuse intestinale de patients infectés par le VIH et non-répondeurs immunologiques |
Les données de l’essai INSPIRE 2 dans le VIH montrent que l’administration de CYT107 peut significativement augmenter le nombre de lymphocytes T CD4 et CD8, réduire l’expression du marqueur d’épuisement PD-1 tout en augmentant l’expression des molécules d'adressage intestinal, ce qui peut restaurer la population des lymphocytes T CD4 dans la muqueuse intestinale
Paris (France) – le 1er mars 2011 -Cytheris SA, société biopharmaceutique spécialisée dans l’immuno-modulation, annonce aujourd’hui les résultats d’un essai multicentrique de Phase IIa ciblant la capacité d'un traitement IL-7 à restaurer des lymphocytes T CD4 chez les patients infectés par le VIH et dont le taux de CD4 reste bas malgré un traitement anti-rétroviral (highly active anti-retroviral therapy ou HAART). Outre la confirmation de la capacité de l’IL-7 à augmenter les lymphocytes T CD4 et CD8 dans le sang périphérique, ces résultats démontrent également le rôle important de l’IL-7 dans la repopulation par les lymphocytes T de la membrane muqueuse lymphoïde de l’appareil digestif. Cet effet, déjà démontré dans des modèles animaux infectés par le VIS, est désormais confirmé par l’analyse de biopsies du colon recto-sigmoïde de patients infectés par le VIH et non-répondeurs immunologiques (INR). L’analyse de ces biopsies montre une multiplication par 3,93 du taux de lymphocytes T CD4. Ces données ont été présentées lors de la Conférence sur les Rétrovirus et les Infections Opportunistes (CROI) qui se tient à Boston aux Etats-Unis, du 27 février au 2 mars 2011.
Les résultats de l’essai de Phase IIa (Abstract n° H-113 : Recombinant Interleukin-7 (CYT107) Expands CD4 T-cells in Peripheral Blood and Gut Mucosa of Chronically HIV-Infected Immunological Non-Responder Patients, Irini Sereti, Jean-Pierre Routy, Margaret Fischl, Thérèse Croughs, Stéphanie Beq, Michel Morre, M R Boulassel, Michael Yao, William Thompson, et Michael M. Lederman), ont été présentés par le Dr. Irini Sereti, M.H.S., Directeur d’études au NIAID/NIH et co-responsable de l’essai INSPIRE 2.
« La chute du nombre de lymphocytes T CD4 dans la muqueuse intestinale est un événement pathogène important qui survient au début de l’infection par le VIH. Elle est associée à l’activation des lymphocytes T [1],[2] », indique le Dr. Michel Morre, PDG de Cytheris. « Malgré le succès des thérapies anti-rétrovirales (HAART), les taux de mortalité et de morbidité restent significatifs dans l’infection au VIH, en particulier chez les patients qui n’arrivent pas à restaurer des taux de lymphocytes T CD4 normaux. Les résultats de cet essai suggèrent que l’IL-7, en ciblant l’expansion des lymphocytes T dans le sang périphérique et dans la muqueuse, peut jouer un rôle majeur dans la reconstitution immunitaire de l’infection VIH. »
Résultats de l’essai de Phase IIa (INSPIRE 2)
INSPIRE 2 est un essai ouvert multicentrique de Phase IIa du CYT107 (IL-7) chez des patients infectés par le VIH ayant des lymphocytes T CD4 compris entre 101 et 400 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique inférieure à 50 copies/ml. Douze patients ont été recrutés et ont reçu 20 microgrammes/kg/semaine de CYT107 pendant trois semaines. Tous les patients ont été évalués sur le critère principal (augmentation des CD4) à 12 semaines.
Les douze patients recrutés ont reçu trois injections hebdomadaires de CYT107 qui ont été bien tolérées cliniquement et n’ont ressenti aucun effet secondaire important. Sept patients ont présenté des augmentations transitoires d’ARN du VIH (< 500 copies/ml). La médiane du nombre de lymphocytes T CD4 et CD8 était de 272 et 554 cellules/mm3 au début de l’essai. Ce nombre est monté respectivement à 679 et 986 cellules/mm3 en semaine 12. Les valeurs moyennes et les tests-t pour échantillons appariés ont été utilisés pour les analyses statistiques. En semaine 12, le CYT107 avait fait chuter la fréquence des marqueurs de l’épuisement PD-1 sur les lymphocytes T CD4 et CD8 (p=0,0008 et p=0,02). Cette baisse de la fréquence de PD-1 sur les lymphocytes T CD4 avait commencé dès la deuxième semaine suivant la dernière administration de CYT107 (réduction d'un facteur 1,8 au 28e jour, p=0,003).
Les analyses immuno-phénotypiques des monocytes du sang périphérique (HPBMC) des douze patients ont été pratiquées par cytométrie en flux (CMF) au début de l’essai et en semaine 12. Sur les lymphocytes T CD4 et CD8 périphériques, on a noté une augmentation soutenue de la fréquence de l’intégrine ?4?7, récepteur de la colonisation intestinale (multiplication par 1,4 dans les deux cas). Cette hausse a débuté dès le septième jour suivant la première administration de CYT107 (test-t ; p<0,02), avec un pic au 14e jour (p=0,0001). En semaine 12, le marqueur ?4?7 restait élevé (p=0,009) sur les lymphocytes T CD8 périphériques.
Un sous-groupe de quatre patients a subi des biopsies de la muqueuse intestinale recto-sigmoïde au début de l’essai et entre les semaines 10 et 24. L’analyse de ces biopsies a montré une augmentation de la fréquence des lymphocytes T CD4 (38,85 ± 9,07 avant, contre 53,08 ± 11,52 après p=0.0273), et de leur nombre absolu (106 CD4/gr de tissu : 2,29 ± 1,15 avant contre 9,01 ± 7,85 après p=0.1709).
Résumé des résultats présentés
Les données de cette étude confirment les résultats déjà rapportés dans des modèles animaux infectés par le VIS, démontrant la capacité de l’IL-7 à adresser les lymphocytes T vers la muqueuse intestinale et à y faciliter leur expansion [3].
« Cette observation est déterminante pour le futur développement de l’activité thérapeutique de l’IL-7 chez les patients VIH non-répondeurs immunologiques », souligne le Dr. Thérèse Croughs, Directeur médical chez Cytheris. « Afin d’établir une restauration stable et de longue durée du nombre de CD4 chez ces patients, la repopulation de la muqueuse par les lymphocytes T est cruciale pour empêcher la mort cellulaire induite par l’activation résiduelle dans l’appareil digestif et pour restaurer la surveillance immunitaire locale. »
Dans cet essai, non seulement l’IL-7 a confirmé son potentiel à augmenter le nombre de lymphocytes T, mais elle a aussi démontré sa capacité à adresser les lymphocytes T vers la muqueuse intestinale où elle déclenche localement leur augmentation. De nombreuses études expérimentales et cliniques confirment que la reconstitution des populations de lymphocytes T dans l’intestin est vitale pour restaurer le contrôle sur le virus HIV.
Cet essai fournit donc une preuve supplémentaire que l’administration d’IL-7 peut avoir un effet important sur la récupération immunologique des patients infectés par le VIH pour lesquels le traitement anti-rétroviral n’a pas permis de restaurer un taux stable de lymphocytes T CD4. L’efficacité immunologique soutenue suggère qu’un court traitement par l’IL-7 peut être un bon moyen de renforcer le système immunitaire et qu’il peut déclencher une prolifération à large spectre des lymphocytes T CD4 et CD8 dans le sang, les nodules lymphoïdes et l’intestin grêle. Cet effet thérapeutique est clé pour obtenir une stabilité à long terme de la maladie chez les patients infectés par le VIH.
A propos de l’Interleukine-7 (CYT107)
L’Interleukine-7 recombinante humaine (r-hIL-7) est un immuno-modulateur critique pour la reconstitution et l’amélioration des taux de lymphocytes T. En tant que facteur de croissance et cytokine sécrétée par la moelle ou les cellules stromales thymiques et autres cellules épithéliales, l’IL-7 a un effet stimulant important et parfois non-redondant sur le développement des lymphocytes T, sur la thymopoïèse et, en aval du thymus, sur l’homéostasie des cellules T périphériques.
Des essais cliniques conduits sur plus de 160 patients en Europe, en Amérique du Nord, en Afrique du Sud et à Taiwan ont permis de démontrer le potentiel de l’IL-7 pour augmenter et protéger les lymphocytes T CD4+ et CD8+. Cytheris mène actuellement plusieurs essais cliniques internationaux de l’IL-7 dans le VIH, le VHC, le VHB, le cancer et après une greffe de moelle osseuse. D’autres essais portent sur la lymphocytopénie CD4 idiopathique (essai financé par le NIAID/NIH) et sur la vaccination tumorale chez des enfants avec des tumeurs de la famille du sarcome d’Ewing ou des tumeurs génétiques similaires (essai parrainé par le NCI/NIH). Enfin, l’essai EraMune 01, sponsorisé par ORVACS (une organisation internationale qui vise le VIH, financée par la fondation Bettencourt Schueller) implique plusieurs institutions publiques et sociétés privées et vise à attaquer le réservoir viral du VIH.
A propos deCytheris –
Cytheris est une société biopharmaceutique française centrée sur la recherche et le développement de molécules innovantes, pivots de l’immuno-modulation. Ces médicaments visent à reconstituer et renforcer l’activité du système immunitaire de patients atteints de cancer, d’infections virales ou bactériennes chroniques (comme le VIH, l’hépatite B ou C) ou ayant subi des traitements lymphopéniants (ex. greffe de moelle ou de cellules hématopoïétiques, ou après une radiothérapie ou une chimiothérapie.)
Fondée en 1999, la société est basée à Issy-les-Moulineaux (Paris, France) et possède une filiale à Rockville (MD, Etats-Unis).
[1]. Hel Z, McGhee JR, Mestecky J, 2006. HIV infection: first battle decides the war. Trends Immunol. Jun;27(6):274-81.
[2]. Brenchley JM, Price DA, Douek DC, 2006. HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe ? Nat Immunol. Mar;7(3):235-9.
[3]. Beq S, Rozlan S, Gautier D, Parker R, Mersseman V, Schilte C, Assouline B, Rance I, Lavedan P, Morre M and Cheynier R. 2009. Injection of Glycosylated Recombinant Simian IL-7 Provokes Rapid and Massive T-cell Homing in Rhesus Macaques. Blood. Jul 23;114(4):816-25.
Contact media et analystes
Andrew Lloyd & Associates
Andrew Lloyd – Juliette dos Santos
allo@ala.com - juliette@ala.com
Source La Gazette du Laboratoire
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