Identification de cinq nouveaux facteurs de susceptibilité génétique de la mala

Identification de cinq nouveaux facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer

Avec l’augmentation de la longévité des populations humaines, le nombre de patients atteints de maladie d’Alzheimer tend à augmenter en France et dans le monde. Première cause de troubles de la mémoire et des fonctions intellectuelles chez la personne âgée, cette affection constitue donc un enjeu majeur de santé publique. Pour lutter plus vite et plus efficacement contre cette maladie, les chercheurs européens unissent leurs forces. Ainsi, un consortium de 108 laboratoires européens animé par une équipe française (UMR 744 Inserm-Lille2-Institut Pasteur de Lille « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement ») et une équipe britannique (centre de neuropsychiatrie génétique et de génomique, Université de Cardiff) viennent d’identifier cinq nouveaux facteurs de prédisposition génétique impliqués dans le développement de la maladie.
 
Ces recherches ont été menées par l’Inserm en collaboration étroite avec le CEA (Centre national de génotypage, CEA-IG-CNG), la Fondation Jean Dausset-CEPH, et un consortium européen regroupant 25 équipes. Ces découvertes ont été obtenues grâce au soutien de la Fondation Plan Alzheimer, qui coordonne le volet recherche du Plan de lutte contre la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, lancé en février 2008.
 
Les travaux de ces équipes françaises et anglaises avaient permis en septembre 2009 de découvrir trois nouveaux facteurs de susceptibilité génétique à la maladie d’Alzheimer (CLU, CR1, PICALM) en plus de l’allèle É√4 du gène codant pour l’apolipoprotéine E (APOE) connus depuis plus de 15 ans.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont analysé les génomes de 59 176 individus dont 19 870 étaient atteints de la maladie d’Alzheimer et ont ainsi découvert cinq nouveaux gènes de prédisposition : ABCA7, MS4A, EPHA1, CD2AP et CD33. Ils ont également confirmé l’importance du gène BIN1. Ces résultats sont publiés dans la version en ligne de la revue Nature Genetics, du 3 avril 2011
 
Ces résultats ont deux intérêts majeurs. Tout d’abord, l’identification de nouveaux gènes associés à la maladie d’Alzheimer va permettre d’élargir le nombre des hypothèses de recherche sur les causes de cette affection. Cette étape est essentielle pour pouvoir identifier de nouvelles pistes de traitements curatifs dans la mesure où les médicaments actuels n’ont que des effets symptomatiques. Par ailleurs, les gènes ainsi identifiés vont aider à mieux cerner le terrain individuel favorisant la survenue de la maladie d’Alzheimer et seront une aide précieuse lorsque des traitements préventifs seront disponibles. La connaissance de ces gènes aidera les chercheurs du monde entier à mieux appréhender les événements conduisant à la destruction des cellules nerveuses et à la perte des fonctions intellectuelles qui caractérisent cette affection.
 
Dans le même numéro de Nature Genetics, un consortium américain animé par l’Université de Pennsylvanie a également identifié quatre de ces gènes dans une population comparant plus de 11 000 patients et un nombre équivalent de sujets sains. L’ensemble des chercheurs européens et américains ayant contribué à ces découvertes se sont réunis pour la première fois à Paris en Novembre 2010 pour créer le consortium mondial IGAP (International Genomics Alzheimer Project) soutenu par la Fondation Plan Alzheimer en France et l’Alzheimer’s Association aux Etats-Unis. « Cette initiative unique au monde va permettre d’accélérer la lutte contre la maladie, et témoigne de l’importance de ces études collaboratives internationales pour aborder la complexité d’une telle affection », indique Philippe Amouyel, son coordinateur pour la France et le consortium international.
 
La maladie d’Alzheimer est l’une des principales causes de dépendance de la personne âgée. Elle résulte d’une dégradation des neurones dans différentes régions du cerveau. Elle se manifeste par une altération croissante de la mémoire, des fonctions cognitives ainsi que par des troubles du comportement conduisant à une perte progressive d’autonomie. En France, la maladie d’Alzheimer touche plus de 850 000 personnes et représente un coût social et économique majeur.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes proviennent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide, le peptide ß amyloïde (A ß), dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.
L’identification des gènes qui participent à la survenue de la maladie d’Alzheimer et à son évolution permettra d’aborder plus rapidement les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette affection, d’identifier des protéines et des voies métaboliques cibles de nouveaux traitements et d’offrir des moyens d’identifier les sujets les plus à risque lorsque des traitements préventifs efficaces seront disponibles.
 
Source:
“Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer’s disease.”
Paul Hollingworth1,109, Denise Harold1,109, Rebecca Sims1,109, Amy Gerrish1,109, Jean-Charles Lambert2–4,109, Minerva M Carrasquillo5,109, Richard Abraham1, Marian L Hamshere1, Jaspreet Singh Pahwa1, Valentina Moskvina1, Kimberley Dowzell1, Nicola Jones1, Alexandra Stretton1, Charlene Thomas1, Alex Richards1, Dobril Ivanov1, Caroline Widdowson1, Jade Chapman1, Simon Lovestone6,7, John Powell7, Petroula Proitsi7, Michelle K Lupton7, Carol Brayne8, David C Rubinsztein9, Michael Gill10, Brian Lawlor10, Aoibhinn Lynch10, Kristelle S Brown11, Peter A Passmore12, David Craig12, Bernadette McGuinness12, Stephen Todd12, Clive Holmes13, David Mann14, A David Smith15, Helen Beaumont15, Donald Warden15, Gordon Wilcock16, Seth Love17, Patrick G Kehoe17, Nigel M Hooper18, Emma R L C Vardy14,18,19, John Hardy20,21, Simon Mead22, Nick C Fox22, Martin Rossor22, John Collinge22, Wolfgang Maier23,24, Frank Jessen23, Eckart Rüther24–26, Britta Schürmann23,26, Reiner Heun23,27, Heike Kölsch23, Hendrik van den Bussche28, Isabella Heuser29, Johannes Kornhuber30, Jens Wiltfang31, Martin Dichgans32,33, Lutz Frölich34, Harald Hampel35, Michael Hüll36, John Gallacher36, Dan Rujescu35, Ina Giegling35, Alison M Goate37–39, John S K Kauwe40, Carlos Cruchaga37, Petra Nowotny37, John C Morris38, Kevin Mayo37, Kristel Sleegers41,42, Karolien Bettens41,42, Sebastiaan Engelborghs41,43, Peter P De Deyn41,43, Christine Van Broeckhoven41,42, Gill Livingston44, Nicholas J Bass44, Hugh Gurling44, Andrew McQuillin44, Rhian Gwilliam45, Panagiotis Deloukas45, Ammar Al-Chalabi46, Christopher E Shaw46, Magda Tsolaki47, Andrew B Singleton48, Rita Guerreiro48, Thomas W Mühleisen49,50, Markus M Nöthen25,49,50,Susanne Moebus51, Karl-Heinz Jöckel51, Norman Klopp52, H-Erich Wichmann52–54, V Shane Pankratz55, Sigrid B Sando56,57, Jan O Aasly56,57, Maria Barcikowska58, Zbigniew K Wszolek59, Dennis W Dickson5, Neill R Graff-Radford5,59, Ronald C Petersen60,61, the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative62,Co rnelia M van Duijn63,64, Monique M B Breteler63,64, M Arfan Ikram63,64, Anita L DeStefano65,66, Annette L Fitzpatrick67, Oscar Lopez68,69, Lenore J Launer70, Sudha Seshadri66,71, CHARGE consortium, Claudine Berr72, Dominique Campion73, Jacques Epelbaum74, Jean-François Dartigues75, Christophe Tzourio76, Annick Alpérovitch76, Mark Lathrop77,78, EADI1 consortium, Thomas M Feulner79, Patricia Friedrich79, Caterina Riehle79, Michael Krawczak80–82, Stefan Schreiber81,82, Manuel Mayhaus79, S Nicolhaus82, Stefan Wagenpfeil83, Stacy Steinberg84, Hreinn Stefansson84, Kari Stefansson85, Jon Snædal86, Sigurbjörn Björnsson86, Palmi V Jonsson86, Vincent Chouraki2–4, Benjamin Genier-Boley2–4, Mikko Hiltunen87, Hilkka Soininen87, Onofre Combarros88,89, Diana Zelenika90, Marc Delepine90, Maria J Bullido89,91, Florence Pasquier4,92, Ignacio Mateo88,89, Ana Frank-Garcia89,93, Elisa Porcellini94, Olivier Hanon95, Eliecer Coto96, Victoria Alvarez96, Paolo Bosco97, Gabriele Siciliano98, Michelangelo Mancuso98, Francesco Panza99, Vincenzo Solfrizzi99, Benedetta Nacmias100, Sandro Sorbi100, Paola Bossù101, Paola Piccardi102, Beatrice Arosio103, Giorgio Annoni104, Davide Seripa105, Alberto Pilotto105, Elio Scarpini106, Daniela Galimberti106, Alexis Brice107, Didier Hannequin108, Federico Licastro94, Lesley Jones1, Peter A Holmans1, Thorlakur Jonsson84, Matthias Riemenschneider79, Kevin Morgan11, Steven G Younkin5, Michael J Owen1, Michael O’Donovan1, Philippe Amouyel2–4,92 & Julie Williams1
 
1 Medical Research Council (MRC) Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Department of Psychological Medicine and Neurology, School of Medicine, Cardiff University, Cardiff, UK. 2 INSERM U744, F-59019 Lille, France. 3 Institut Pasteur de Lille, F-59019, Lille, France. 4 Université de Lille Nord de France, F-59000 Lille, France. 5 Department of Neuroscience, Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, Florida, USA. 6 National Institute for Health Research Biomedical Research Centre for Mental Health at the South London and Maudsley National Health Service Foundation Trust and Institute of Psychiatry, King’s College, London, UK. 7 Department of Neuroscience, Institute of Psychiatry, King’s College, London, UK. 8 Institute of Public Health, University of Cambridge, Cambridge, UK. 9 Cambridge Institute for Medical Research, University of Cambridge, Cambridge, UK. 10 Mercer’s Institute for Research on Aging, St. James’s Hospital and Trinity College, Dublin, Ireland. 11 Institute of Genetics, Queen’s Medical Centre, University of Nottingham, Nottingham, UK. 12 Ageing Group, Centre for Public Health, School of Medicine, Dentistry and Biomedical Sciences, Queen’s University Belfast, Belfast, UK. 13 Division of Clinical Neurosciences, School of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK. 14 Neurodegeneration and Mental Health Research Group, School of Community Based Medicine, University of Manchester, Hope Hospital, Stott Lane, Salford, Manchester, UK. 15 Oxford Project to Investigate Memory and Ageing (OPTIMA), University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK. 16 Nuffield Department of Clinical Medicine, Medical Sciences Division. University of Oxford, Headington, Oxford, UK. 17 Dementia Research Group, University of Bristol Institute of Clinical Neurosciences, Frenchay Hospital, Bristol, UK. 18 Institute of Molecular and Cellular Biology, Faculty of Biological Sciences, LIGHT Laboratories, University of Leeds, Leeds, UK. 19 Cerebral Function Unit, Salford Royal National Health Service (NHS) Trust, Stott Lane, Salford, UK. 20 Department of Molecular Neuroscience, Institute of Neurology, London, UK. 21 Reta Lilla Weston Laboratories, Institute of Neurology, London, UK. 22 Department of Neurodegenerative Disease, University College London (UCLnÆ) Institute of Neurology, London, UK. 23 Department of Psychiatry, University of Bonn, Bonn, Germany. 24 German Centre for Neurodegenerative Diseases, Bonn, Bonn, Germany. 25 Institute for Molecular Psychiatry, University of Bonn, Bonn, Germany. 26 Department of Psychiatry, University of Göttingen, Göttingen, Germany. 27 Department of Psychiatry, Royal Derby Hospital, Derby, UK. 28 Institute of Primary Medical Care, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany. 29 Department of Psychiatry, Charité Berlin, Berlin, Germany. 30 Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Erlangen-Nuremberg, Germany. 31 Landschaftsverband Rheinland-Hospital Essen, Department of Psychiatry and Psychotherapy, University Duisburg-Essen, Essen, Germany. 32 Department of Neurology, Klinikum der Universität München, Munich, Germany. 33 Institute for Stroke and Dementia Research, Klinikum der Universität München, Munich, Germany. 34 Department of Geriatric Psychiatry, Central Institute of Mental Health, Medical Faculty Mannheim, University of Heidelberg, Mannheim, Germany. 35 Department of Psychiatry, Psychosomatic Medicine and Psychotherapy, Johann Wolfgang Goethe-University, Frankfurt, Germany. 36 Department of Primary Care and Public Health, School of Medicine, Cardiff University, Cardiff, UK. 37 Department of Psychiatry, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA. 38 Department of Neurology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA. 39 Department of Genetics, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA. 40 Department of Biology, Brigham Young University, Provo, Utah, USA. 41 Institute Born-Bunge, University of Antwerp, Antwerpen, Belgium. 42 Neurodegenerative Brain Diseases group, Department of Molecular Genetics, Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie, Antwerpen, Belgium. 43 Memory Clinic and Department of Neurology, ZiekenhuisNetwerk Antwerpen, Middelheim, Antwerpen, Belgium. 44 Department of Mental Health Sciences, University College London, London, UK. 45 The Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge, UK. 46 MRC Centre for Neurodegeneration Research, Department of Clinical Neuroscience, King’s College London, Institute of Psychiatry, London, UK. 47 Third Department of Neurology, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece. 48 Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA. 49 Department of Genomics, Life and Brain Center, University of Bonn, Bonn, Germany. 50 Institute of Human Genetics, University of Bonn, Bonn, Germany. 51 Institute for Medical Informatics, Biometry and Epidemiology, University Hospital of Essen, University Duisburg-Essen, Essen, Germany. 52 Institute of Epidemiology, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health, Neuherberg, Germany. 53 Institute of Medical Informatics, Biometry and Epidemiology, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany. 54 Klinikum Grosshadern, Munich, Germany. 55 Division of Biomedical Statistics and Informatics, Mayo Clinic and Mayo Foundation, Rochester, Minnesota, USA. 56 Department of Neurology, St. Olav’s Hospital, Trondheim, Norway. 57 Department of Neuroscience, Norwegian University of Science and Technology, Norwegian University of Science and Technology, Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland. 59 Department of Neurology, Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, Florida, USA. 60 Department of Neurology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota, USA. 61 Mayo Alzheimer Disease Research Center, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota, USA. 62 Data used in the preparation of this article were obtained from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) database (see URLs). As such, the investigators within the ADNI contributed to the design and implementation of ADNI and/or provided data but did not participate in analysis or writing of this report. See URLs for a complete listing of the ADNI investigators. 63 Department of Epidemiology, Erasmus Medical Center, University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands. 64 Netherlands Consortium for Healthy Aging, Leiden, The Netherlands. 65 Departments of Neurology and Biostatistics, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA. 66 The National Heart, Lung and Blood Institute’s Framingham Heart Study, Framingham, Massachusetts, USA. 67 Department of Epidemiology, University of Washington, Seattle, Washington, USA. 68 Department of Neurology, The Alzheimer’s Disease Research Center, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA. 69 Department of Psychiatry, The Alzheimer’s Disease Research Center, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA. 70 Neuroepidemiology Section, Laboratory of Epidemiology, Demography and Biometry (LJL), National Institute on Aging, Washington, DC, USA. 71 Department of Neurology, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA. 72 INSERM U888, Hôpital La Colombière, Montpellier, France. 73 INSERM U614, Faculté de Médecine-Pharmacie de Rouen, Rouen, France. 74 Unité Mixte de Recherche 894, Inserm Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Paris, France. 75 INSERM U897, Victor Segalen University, Bordeaux, France. 76 INSERM U708, Paris, France. 77 Centre National de Genotypage, Institut Genomique, Commissariat à l’énergie Atomique, Evry, France. 78 The Fondation Jean Dausset-Centre d’Etude du Polymorphisme Humain, Paris, France. 79 Department of Psychiatry and Psychotherapy, Universitätsklinikum des Saarlandes, Universität des Saarlandes, Saarbruecken, Germany. 80 Institute of Medical Informatics and Statistics, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany. 81 Biobank Popgen, Institute of Experimental Medicine, Section of Epidemiology, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany. 82 Institute for Clinical Molecular Biology, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany. 83 Institute of Medical Statistics and Epidemiology, Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität-München, Germany. 84 de CODE Genetics, Reykjavik, Iceland. 85 de CODE Genetics and University of Iceland, Faculty of Medicine, Reykjavik, Iceland. 86 Faculty of Medicine, University of Iceland, Reykjavik, Iceland. 87 Department of Neurology, University of Eastern Finland and Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland. 88 Neurology Service, ‘Marqués de Valdecilla’ University Hospital (University of Cantabria), Santander, Spain. 89 Centro Investigacion Biomedica en Red Enfermedades Neurodegenerativas ‘Marqués de Valdecilla’ University Hospital (University of Cantabria), Santander, Spain. 90 Centre National de Genotypage, Institut Genomique, Commissariat à l’énergie Atomique, Evry, France. 91 Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa, Universidad Autonoma, Campus de Cantoblanco, Madrid, Spain. 92 Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille, Lille, France. 93 Servicio de Neurologia, Hospital Universitario La Paz (UAM), Madrid, Spain. 94 Department of Experimental Pathology, School of Medicine, University of Bologna, Bologna, Italy. 95 Departement de Geriatrie, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France. 96 Genetic Molecular Unit, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Spain. 97 Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Oasi Maria SS, Troina, Italy. 98 Department of Neuroscience, Neurological Clinic, University of Pisa, Italy. 99 Department of Geriatrics, Center for Aging Brain, Memory Unit, University of Bari, Policlinico, Bari, Italy. 100 Department of Neurological and Psychiatric Sciences, University of Florence, Florence, Italy. 101 Department of Clinical and Behavioral Neurology, IRCCS Santa Lucia Foundation, Roma, Italy. 102 Lab of Molecular Genetics, Section of Clinical Pharmacology, Department of Neuroscience, University of Cagliari, Cagliari, Italy. 103 Department of Internal Medicine, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS, Ospedale Maggiore, Mangiagalli e Regina Elena, Milan, Italy. 104 Department of Clinical Medicine and Prevention, University of Milano-Bicocca, Monza, Italy. 105 Geriatric Unit and Gerontology-Geriatric Research Laboratory, Department of Medical Science, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Italy. 106 Department of Neurological Sciences, University of Milan, Milan, Italy. 107 INSERM, UMR_S679, Hôpital de la salpêtriére, Paris, France. 108 INSERM U614, Faculté de Médecine-Pharmacie de Rouen, Rouen, France. 109 ces auteurs ont contribué de manière égale à ce travail.
 
Nature Genetics, April 3rd 2011

Contact chercheur
Philippe Amouyel
Directeur de l’UMR 744 « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement »
Email : philippe.amouyel@pasteur-lille.fr

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