Premier succès d'une thérapie génique de la bêta-thalassémie en Fr
Dimanche 3 Octobre 2010
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APM International
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Jeudi 16 septembre 2010 - 14:10
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Premier succès d'une thérapie génique de la bêta-thalassémie en France
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PARIS, 16 septembre 2010 (APM) - Une équipe française publie jeudi dans Nature les résultats du traitement d'un premier patient par thérapie génique pour une bêta-thalassémie, qui est un succès, le patient n'étant plus dépendant pour sa survie de transfusions régulières et vivant normalement, grâce à une remontée de son taux d'hémoglobine.
Ce patient est le premier d'une étude qui doit inclure 10 patients, le prochain devant être traité au début de l'année 2011, ont annoncé les chercheurs qui viennent de différentes institutions (CEA, Inserm, AP-HP, universités Paris V et XI). Si un seul patient a été traité jusqu'à présent, c'est parce que l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) -qui a donné l'autorisation pour cet essai- a demandé d'attendre un certain temps pour confirmer la sécurité du traitement, avant de traiter d'autres patients. Mais lors d'une conférence de presse jeudi, Philippe Leboulch de l'Institut des maladies émergentes et des thérapies innovantes (iMeti) du CEA et Eliane Gluckman de l'hôpital Saint-Louis (Paris, AP-HP) notamment ont souligné l'importance de cette avancée qui "représente l'aboutissement de 20 ans de travail". Comme d'autres thérapies géniques dont les résultats ont été rapportés dans le passé, le traitement consistait à isoler des cellules souches hématopoïétiques du patient, y introduire ex vivo un vecteur contenant le gène thérapeutique (ici le gène de la bêta-globine) et ré-injecter les cellules génétiquement modifiées au patient. Mais Philippe Leboulch a souligné le fait que le traitement d'une hémoglobinopathie représentait un "challenge scientifique et médical". Par rapport aux thérapies géniques précédentes, il y avait plusieurs difficultés. Il fallait réussir à introduire un gène de grande taille, arriver à obtenir une expression très élevée de l'hémoglobine et s'assurer que cette expression du gène était strictement limitée aux globules rouges et qu'il ne s'exprimait pas dans les autres cellules hématopoïétiques. Mais "si ça marche, cela peut avoir de grandes retombées" car les hémoglobinopathies -bêta-thalassémie et drépanocytose- constituent les maladies génétiques les plus fréquentes dans le monde, avec 30 millions de malades. Le traitement utilisé chez ce premier patient est conçu pour traiter aussi bien des bêta-thalassémies que des drépanocytoses, maladies différentes mais dues à des mutations dans le même gène. D'ailleurs, l'essai clinique sur 10 patients inclura à parité des patients des deux maladies. PLUS DE TRANSFUSIONS Les bêta-thalassémies majeures, dans lesquelles les patients ne produisent pas ou pratiquement pas d'hémoglobine, sont mortelles avant cinq ans sans traitement et obligent les malades à recevoir à vie des transfusions mensuelles, avec en plus un traitement de chélation du fer -les transfusions entraînant un excès de fer. Elles peuvent être traitées par greffe de moelle allogénique, qui peut entraîner une guérison, mais cela ne concerne qu'une petite fraction des patients, ceux qui ont un frère ou une soeur HLA-identique, et il y a des risques inhérents à ce type de greffe. Il y a donc un besoin important de nouvelles thérapeutiques. L'article dans Nature rapporte les résultats à 33 mois de suivi du patient traité; il a maintenant un suivi de 38 mois. Ce patient a encore reçu des transfusions mensuelles durant un an après la thérapie génique, mais depuis deux ans il n'a plus besoin de transfusions et son taux d'hémoglobine s'est stabilisé à un niveau satisfaisant. On peut même faire des saignées pour lui enlever le fer qu'il a encore en excès dans le sang, sans que cela altère son taux d'hémoglobine. Par ailleurs, le patient, qui mène une vie normale et travaille à temps plein, a eu l'appendicite et a pu être opéré sans aucune complication, a noté Philippe Leboulch. A côté de ce succès, il a tout de même ajouté une note de "prudence". Il faut s'assurer que l'efficacité est stable dans le temps, et qu'il n'y a pas de complication. C'est la raison pour laquelle, alors que le patient a été traité en 2007, il n'y a pas encore eu d'autre patient traité. Concernant la sécurité, dans ce type de thérapie génique, le vecteur viral portant le gène s'intègre dans un chromosome de la cellule, et il y a toujours un risque qu'il s'intègre à un mauvais endroit, induisant l'activation d'un gène favorisant les tumeurs. C'est ce qui s'était passé chez plusieurs patients pour la thérapie génique d'un déficit immunitaire sévère, où des cas de leucémie aiguë étaient survenus, rappelle-t-on. SURVEILLER L'INTEGRATION DU VECTEUR Chez le patient traité pour thalassémie, les chercheurs ont noté la présence en quantité importante d'un clone dans lequel le vecteur s'est inséré à côté du gène HMGA2, un gène qui n'est pas oncogène à lui seul mais qui a été associé à des tumeurs bénignes. Cela "n'est pas inquiétant" car la proportion de ces cellules est "stable" mais "c'est à surveiller". Interrogée par l'APM, Marina Cavazzana-Calvo de l'hôpital Necker (Paris, AP-HP), premier signataire de l'article dans Nature, indique que ce type de problème reste un risque inhérent à cette méthode de thérapie génique. Il y a des pistes de recherche pour tenter de le contourner (virus qui s'intégreraient à des sites préférentiels; ou sélection de cellules ayant le vecteur intégré à un endroit non dangereux) mais qui n'ont pas encore abouti. "Durant quelques années, il faut accepter de faire courir le risque au malade et celui-ci doit avoir bien intégré ce risque", commente-t-elle. C'est alors une question d'équilibre entre le bénéfice attendu et le risque, en prenant en compte la gravité de la maladie elle-même. Emmanuel Payen du CEA a néanmoins estimé que le risque était probablement plus faible que dans l'essai sur le déficit immunitaire sévère. "Ca n'est pas la même pathologie, pas le même gène intégré et pas le même type d'expression. Si l'on devait avoir des leucémies, elles ne seraient probablement pas du même type". Le vecteur utilisé dans cette thérapie génique a été produit, aux normes de fabrication pour une utilisation clinique, par la société américaine BluebirdBio (auparavant Genetix en France), qui est également promotrice de l'essai. Après cet essai de phase I/II sur 10 patients, un essai pivot de phase IIb/III sera lancé, dont on ne sait pas encore combien il devra inclure de patients, a indiqué Yves Beuzard de l'hôpital Saint-Louis et de BluebirdBio. Cela dépendra des discussions avec les autorités réglementaires. BluebirdBio "envisage à brève échéance l'extension de l'essai aux Etats-Unis, où d'autres groupes de recherche académique sont en passe de débuter leurs propres essais", lit-on dans le dossier de presse. Et un accord de collaboration a déjà été trouvé avec la Thaïlande pour étendre l'essai dans ce pays où la bêta-thalassémie constitue un problème de santé publique avec plus de 3.000 naissances par an. L'Association française contre les myopathies (AFM) a indiqué mercredi soir dans un communiqué qu'elle participerait financièrement, et via la mise à disposition de son laboratoire Généthon, à la poursuite des essais. (Nature, 16 septembre, vol.467, n°7313, p318-322) fb/ab/APM redaction@apmnews.com FBNIG001 16/09/2010 14:10 ACTU |
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